naslovna > muški sterilitet > povrede, operacije i infekcije testisa

Povrede, operacije i infekcije testisa

Povrede, operacije i infekcije testisa mogu biti povezane sa sterilitetom kod muškaraca i autoimunskim zapaljenjem testisa.

Testisi svoj razvoj dovršavaju za vreme postnatalnog života, a spermatogeneza počinje za vreme puberteta, tako da iz ovih razloga imunski sistem nije u prilici da "upozna" novonastale ćelije, njihove antigene (proteine, receptore) i faktore regulacije ovih procesa, kao “self structure”. Bez obzira na činjenicu da fetalna imunska tolerancija (IT) nije uspostavljena na mnoge antigene adultnog testisa, tkiva testisa i proces spermatogeneze nisu ugroženi od strane imunskog sistema, zbog postojanja barijere krv-testis, koja praktično izoluje ova tkiva od nadzora imunokompetentnih ćelija. Celularnu osnovu barijere krv-testis čine Sertolijeve i peritubularne ćelije koje eksprimiraju veliki broj adhezionih molekula koji omogućavaju veoma jaku i kompaktnu vezu između ovih ćelija. Traumatski, zapaljenjski i infektivni procesi na testisima mogu da naruše integritet barijere krv-testis i otpočnu ciklus(e) autoimunskog oboljenja testisa, koje vremenom neminovno vodi u oštećenje procesa spermatogeneze i sterilitet. O opasnostima imunizacije spermatozoidnim molekulima (antigenima) najbolje govori podatak da imunizacija eksperimentalnih životinja alogenim, pa čak i ksenogenim spermatozoidima može dovesti do razvijanja antispermatozoidnih antitela i auotimunskog orhitisa. Teuscher i sar. opisuju uspešnu imunizaciju ždrebadi spermatozoidima i adjuvansom, koja je proizvela dobar antispermatozoidni odgovor sa značajnim titrom antispermatozoidnih antitela uglavnom IgG klase. Kod ljudi je primećeno da veliki procenat vazektomisanih pacijenata pokazuje relativno visok titar antispermatozoidnih antitela. Pretpostvlja se da do senzibilizacije na vlastite spermatozoide dolazi zbog ekstravazacije spermatozoida (ili njihovih delova) tokom vazektomije.

Danas se smatra da ključnu ulogu u formiranju krv-testis barijere imaju tzv. jake inter-Sertolijeve veze (inter-Sertoli tight junctions - TJs). Ekspresija TJs proteina je najvećim delom pod kontrolom citokina kao što su TGF-b1,2 i 3. U tom smislu TGF-b3 se najčešće pominje kao snažan supresor ekspresije TJs proteina i kao takav igra važnu ulogu u imunopatološkim mehanizmima svih oboljenja testisa.

Osim barijere krv-testis, dokazan je čitav niz drugih mehanizama koji doprinose boljoj zaštiti procesa spermatogeneze i ćelija koje učestvuju u spermatogenezi od potencijalnog razvijanja autoimunske agresije. Sainio-Pollanen i sar. su dokazali potpuno odsustvo B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) pozitivnih imunokompetentnih ćelija u testisima normalnih BALB/c miševa, dok je u testisima NOD miševa dokazan značajan broj CD80 i CD86 pozitivnih ćelija. Najverovatnije iz ovih razloga NOD miševi spontano razvijaju autoimunski orhitis i druge autoimunske bolesti, dok kod BALB/c miševa to nije slučaj. Ovi autori sugerišu da izostanak ekspresije kostimulirajućih liganda B7-1 i B7-2 na MHC eksprimirajućim ćelijama dovodi do anergije T helper CD4+ (Th) limfocita i do izostanka aktivacije auto-citotoksičnih CTL. Nausoprot ovome, B7 pozitivne antigen prezentujuće ćelije (APCs), aktivirane Th ćelije i CTL su dominantne ćelijske populacije zapaljenjskog infiltrata u testisima NOD miševa. Ovi podaci ukazuju na mogućnost da u tkivim testisima postoje populacije makrofaga i dendritičnih ćelija koje uspešno presecaju puteve aktivacije Th ćelija i dalju kaskadu razvijanja celularnog i humoralnog autoimunskog odgovora. U isto vreme, ovaj mehanizam uspešno objašnjava rezultate produženog preživljavanja alografta implantiranog u tkivo testisa ili epididimisa.

U epitelu epididimisa se mogu dokazati tzv. intraepitelni leukociti (IEL), čija se koncentracija ne razlikuje od koncentracije IEL u drugim epitelinim tkivima. Većina studija svedoči o tome da CD8+ IEL mogu efikasno suprimirati aktivnost CD4+ IEL, čime doprinose razvijanju fenomena "hlađenja sluzokoža", što je veoma važno za održavanje (ne)propustljivosti sluzokoža i njihove normalne funkcije. Osim toga, u epitelu epididimisa dokazana je značajna aktivnost TGF-b, IL-4 i IL-10 sekretujućih limfocita. Smatra se da su opšte zakonitosti funkcionisanja MALT primenljive i na sluzokožu epididimisa, uključujući i mehanizme bystander tolerancije.

Komponente komplementa C3 i C9 nisu dokazane u semenoj tečnosti ljudi, dok je prisustvo C3 komponente komplementa u semenoj tečnosti zeca dokazano, ali njegova koncentracija iznosi svega 25% od serumske koncentracije ove komponente komplementa. U isto vreme inhibitori komplementa kao što su CD46, CD55 i CD59 dokazani su na spermatozoidima, u seminoj plazmi i sekretu epididimisa.

Semena tečnost sadrži nekoliko dokazanih faktora koji suprimiraju imunski odgovor i smatra se da u tom smislu najvažniju ulogu imaju prostaglandini (PGE) i TGF-b2. Faktori sa imunosupresornim efektima iz semene tečnosti su, između ostalog, dokazani na primeru inhibicije mitogenima indukovane blastne transformacije timocita. Naime, reakcija timocita pacova na aktivaciju fitohemaglutininom je za 50% niža u prisustvu semene plazme.

Sugihara i sar. navode neobično visok stepen ekspresije Fas Liganda (FasL) na Sertolijevim ćelijama. FasL indukuju apo-ptotičke procese aktiviranih T limfocita, tako da se pretpostavlja da ovaj mehanizam predstavlja zadnju liniju odbrane od autoimunskih procesa. Veliki značaj FasL je potvrđen na gld/gld knockout FasL deficijentnim miševima, koji se odlikuju spontanim razvijanjem teških oblika autoimunskog orhitisa.

Prisustvo antitela u lumenu epididimisa i semenih kanalića nije dokazano. Nakon intravenske infuzije obeleženih antitela, dokazano je prisustvo ovih antitela u peritubularnom intersticijumu testisa, ali ne i u lumenu semenih kanaliža. Međutim, kod životinja koje imaju autoimunski orhitis ili je on izazvan imunizacijom tkiva testisa i nekim adjuvansom, moguće je dokazati prisustvo antitela i unutar lumena semenih kanalica.

Supkutana imunizacija pacova i miševa tetanusnim ili toksinom kolere, dovodi do snažne produkcije antitoksinskih antitela i ostvarivanja visokog titra ovih antitela u serumu eksperimentalnih životinja. Međutim, koncentracija ovih antitela u tkivu testisa i semenoj tečnosti eksperimentalnih životinja iznosi svega 1 do 3,9% vrednosti serumske koncentracije antitoksinskih antitela. Navedeni podaci ukazuju na postojanje efikasnih mehanizama kontrole prolaska antitela kroz barijeru krv-testis, koja je po svemu sudeći neselektivne prirode.

Antispermatozoidna antitela su direktni odraz autoimunskog oboljenja vezanog za muški genitalni trakt. Nastaju kao posledica trauma, hirurških intervencija ili infekcija testisa, kao i disregulacije u domenu specifičnih i nespecifičnih supresorskih mehanizama, pa čak i poremećaja kao što je psihogena anejaskulacija. Istraživanja su pokazala da jednostrana hronična trauma testisa pacova u intervalu od 3 meseca dovodi do značajnog skoka titra ASA i potpune infertilnosti ovih životinja. Ujedno je dokazana aktivacija celularnih autoimunskih mehanizama kod svih traumatizovanih životinja.

Almagor i sar. su utvrdili da se u serumima 31% pacijenata koji boluju od psihogene anejakulacije mogu dokazati ASA koja su specifična za antigene glave spermatozoida. Kod 26% osoba sa paraplegijom ili kvadriplegijom registrovana su ASA i značajno smanjenje produkcije spermatozoida, ali bez znakova autoimunskog oboljenja testisa. U drugim studijama je utvrđen značajan titar ASA kod 25% infertilnih muškaraca. Najveći broj seropozitivnih pacijenata je u anamnezi navodio povredu testisa ili apendektomiju. S obzirom da je udruženost povreda testisa i imunoinfertiliteta dobro dokumentovana, apendektomija se u ovom istraživanju pojavljuje kao novi etiološki faktor imunoinfertiliteta muškaraca. I pored teškoća u pronalaženju jasnog objašnjenja za ovu pojavu, autori smatraju da bi zapaljenjskom reakcija ili čak peritonitis sa pratećom citokinskom reakcijom mogao biti odgovoran za pokretanja autoimunskog oboljenja testisa.

ASA najčešće pripadaju IgG klasi antitela čiji se titar u serumu ASA pozitivnih pacijenata održava veoma dugo. Posle jednokratne imunizacije spermatozoidima, ASA se u serumu imunizovanih životinja mogu dokazati u značajnom titru i 20 nedelja nakon imunizacije. Kada su u pitanju ASA koja se pojavljuju u kontekstu autoimunskog oboljenja testisa kod ljudi, njihovo prisustvo je moguže dokazati i desetine godina kasnije, verovatno zbog hronične antigenske stimulacije.

ASA mogu da aglutinišu, imobilišu ili liziraju spermatozoide u prisustvu komplementa. Najčešće se dešava da ASA aglutinišu i imobilišu spermatozoide, dok je citotoksična aktivnost ASA posredovana komplementom ili imunokompetentnim ređa. Kada su vezana za spermatozoide ASA ometaju prolazak spermatozoida kroz cervikalnu sluz. Međutim, spermatozoidi za čiju membranu su vezana nekompletna antitela, odnosno F(ab)2 fragmenti antitela ASA bez Fc fragmenta, neometano prolaze kroz cervikalnu sluz. Ovi podaci ukazuju na mehanizam akcije ASA koji je najverovatnije sadržan u vezivanju Fc fragmenta ASA za solubilne Fc receptore iz cervikalne sluzi ili Fc receptore malobrojnih CD16+ ćelija cervikalne sluzi.

De Almeida i sar. navode da se u 88,7% ejakulata imunoinfertilnih muškaraca mogu dokazati ASA koja pripadaju IgG ili IgA klasi antitela i da je ovaj nalaz u 97,6% slučajeva udružen sa oslabljenom penetracijom spermatozoida kroz cervikalni mukus. Isti autor smatra da kortikosteroidna terapija nije od velike pomoći u lečenju infertiliteta u čijoj osnovi leži imobilizacija spermatozoida posredovana ASA iz cervikalne sluzi. Kao proceduru izbora u ovom slučaju ovaj autor predlaže intrauterinu ili čak intratubarnu inseminaciju. Nasuprot ovom mišljenju, rezultati sprovedeni na imuno-infertilnim muškarcima, gde je kao osnovni uzrok infertiliteta identifikovana imobilizacija spermatozoida u cervikalnoj sluzi posredovana ASA, kortikosteroidni tretman muškaraca je znatno poboljšao penetrantnost spermatozoida kroz cervikalnu sluz i u određenom broju slučajeva doveo do začeća.

Smatra se da je za inicijaciju autoimunskog oboljenja testisa neophodna aktivacija makrofaga, povećanje koncentracije cirkulišućeg IFN-g i aktivaciju CD4+ limfocita, koji su odgovorni za stvaranje inicijalnog defekta na tubulima. Kada je barijera krv-testis jednom narušena, antigeni i imuni kompleksi lako prolaze kroz peritubularnu bazalnu membranu. T ćelijski odgovor koji se u ovom slučaju razvija biva potenciran novim prodorima kroz barijeru krv-testis i zapaljenjskom reakcijom koja zahvata čitav organ. Orhitis je najčešća komplikacija mumpsa kod muškaraca u post-pubertalnom periodu. Ovaj oblik orhitisa se karakteriše padom nivoa serumskog testosterona i smanjenjem osetljivosti Leydigovih ćelija za gonadotropine. Detalji patogenentskih mehanizama orhitisa posle mumpsa još uvek nisu poznati, ali se pretpostavlja da su antigeni parotidne žlezde slični testikularnim antigenima, što dovodi do unakrsne reakcije antiparotidnih antitela i T limfocita sa antigenima testisa. Kao rezultat ove unakrsne reaktivnosti razvija se autoimunski orhitis. Neki autori smatraju da je razvijanje autoimunskog orhitisa kao posledice infekcije virusom mumpsa posledica aktivacije T ćelijskog imuniteta, povećanja serumske i tkivne koncentracije proinflamatornih citokina i aktivacije makrofagalne funkcije u samom tkivu testisa. Protivnici ove pretpostavke nalaze svoje protivargumente u zapažanju da većina drugih virusnih infekcija nije praćena značajnijom stopom komplikacija u vidu auto-imunskog orhitisa. Kao posledica vazektomije i oslobađanja velikog broja spermatozoidnih i antigena semene tečnosti, kod većine vazektomisanih muškaraca razvijaju se razni oblici autoimunskih reakcija.

Post-vazektomijska autoimunska reakcija je najčešće humoralnog karaktera i usmerena je protiv antigena spermatozoida, semene tečnosti i samih testisa. Znatno ređe, vazektomija može da bude udružena sa oboljenjima kao što su glomerulonefritis ili multipla skleroza. Kod manjeg broja vazektomisanih potvrđen je porast titra antinuklearnih antitela. Najčešći oblik autoimunskih post-vazektomijskih reakcija je pojava antispermatozoidnih antitela koja ozbiljno kompromituju fertilnost vazektomisanih pacijenata. U prvoj godini nakon vazektomije ASA su dokazana kod 60-70% pacijenata, dok je 50% vazektomisanih muškaraca ASA seropozitivno i 10 godina nakon vazektomije. Kao posledica oslobađanja spermatozoida u toku vazektomije oko 20% pacijenata razvija celularni oblik imunoreaktivnosti. Ovaj vid komplikacija se znatno ređe razvija najverovatnije zbog velikog broja faktora semene tečnosti koji efikasno suzbijaju celularnu imunoreaktivnost usmeravajući je prema humoralnom tipu imunoreaktivnosti. Neki autori ovaj fenomen objašnjavaju prisustvom velikog broja limfocita u spermi (broj limfocita u ejakulatu je veći od 3X106) među kojima dominira subpopulacija CD8+ supresorskih limfocita. Glavna uloga ovih limfocita je supresija ćelijske imunoreaktivnosti i supresija obrade i prezentacije antigena od strane APCs. Vazektomija nosi izvesne rizike od razvijanja autoimunskih bolesti na drugim organima, pa čak i od razvijanja bolesti imunih kompleksa.

PSIHOGENI FAKTORI I REPRODUKTIVNA SPOSOBNOST MUŠKARACA

Veliki broj istraživanja je potvrdio povezanost akutnog i hroničnog psihosocijlanog stresa sa infertilitetom muškaraca. Rivier i sar. navode anksioznost i sklonost prema potiskivanju jakih osećanja kao uobičajeni nalaz kod infertilnih muškaraca. Testikularna atrofija sa potpunim izostankom spermatogeneze potvrđena je kod osuđenika koji očekuju izvršenje smrtne kazne, dok je oligospermija najčešći nalaz kod osuđenika na zatvorsku kaznu zbog silovanja, čak i onda kada je kod žrtvi silovanja dijagnostikovana trudnoća kao posledica nasilja.

Većina autora se slaže sa mišljenjem da je negativni uticaj profesionalnog, porodičnog i uopšte socijalnog stresa udružen sa lošim parametrima spermograma (zapremina ejakulata, broj, pokretljivost i morfologija spermatozoida). Hronični stres i ekscitacija simpatičkog nervnog sistema su veoma često odgovorni za sniženi nivo serumskog testosterona, smanjenu zapreminu ejakulata i smanjen broj spermatozoida sa normalnom morfologijom.

Postoje pretpostavke da kateholamini i serotonin igraju ključnu ulogu u ostvarivanju nepovoljnih psihogenih uticaja na reproduktivnu funkciju kod muškaraca. Naime, dokazano je da adrenalin i noradrenalin mogu značajno umanjiti protok krvi kroz testise i na taj način bitno uticati na spermatogenezu (Cool. Serotonin takođe može indukovati vazokonstrikciju testikularnih krvnih sudova i dovesti do značjnih promena u endokrinoj funkciji testisa. Potvrđene su značajno veće serumske koncentracije serotonina kod infertilnih u odnosu na fertilne muškarce, kao i da je nivo serotonina obrnuto proporcionalan koncentraciji spermatozoida u spermi.